血管生成素相关蛋白4ANGPTL4又称为ARP4HFARPPGAR。属于ANGPTL蛋白家族该家族由八种分泌型糖蛋白组成ANGPTL1-8。ANGPTL4介导脂蛋白脂肪酶LPL的失活从而在调节血清中甘油三酯的清除以及脂质代谢中发挥作用。ANGPTL4已被证明参与多种生物过程包括葡萄糖和脂质代谢、血管生成以及伤口愈合并对2型糖尿病、心血管疾病如动脉粥样硬化和肾脏疾病以及癌症等疾病具有潜在影响。ANGPTL4的表达分布ANGPTL4在胎盘、心脏、肝脏、肌肉、胰腺和肺中高表达但在大脑和肾脏中表达较少。细胞水平主要表达在顶端鳞状上皮细胞、分泌细胞、肠细胞、腺泡细胞中。数据来源 uniprotANGPTL4的结构和功能ANGPTL4基因位于19p13.3染色体上ANGPTL4编码一种糖蛋白由406个氨基酸组成该糖蛋白由一个N端信号肽用于分泌、一个N端螺旋-螺旋结构域、一个C端纤维蛋白原样结构域以及这两个结构域之间的连接区组成。连接区包含一个底物识别位点该位点被前蛋白转化酶PCs切割从而释放出含有螺旋-螺旋结构域的N肽nANGPTL4和含有纤维蛋白原样结构域的C肽cANGPTL4。在切割之前ANGPTL4通过nANGPTL4中的形成二硫键的半胱氨酸残基形成寡聚体。切割之后ANGPTL4从细胞中释放此时nANGPTL4保持寡聚状态而cANGPTL4则解离为单体。结合和抑制LPL活性的能力仅限于nANGPTL4和全长ANGPTL4而cANGPTL4已知参与多种与脂质无关的过程。数据来源Biterova E,et al.Sci Rep. 2018nANGPTL4介导ANGPTL4的寡聚化并与LPL结合以调节脂蛋白代谢。介导脂蛋白脂肪酶LPL的失活从而在调节血清中甘油三酯的清除以及脂质代谢方面发挥重要作用。cANGPTL4参与能量消耗以及多种非脂质相关过程包括血管生成、炎症、氧化应激、血管通透性和伤口愈合。数据来源 Ramos P,et al.Cancers (Basel). 2025ANGPTL4在疾病中的作用ANGPTL4在炎症中的作用ANGPTL4通过自分泌/旁分泌方式与整合素和/或NRP结合随后激活FAK、SRC、Rac1、Profilin-1和RhoA的活性进而激活PI3K/AKT、JAK/STAT3、ERK和NF-κB信号通路。这些作用促进炎症并介导组织破坏。另一方面ANGPTL4的抗炎活性可能归因于其对SRC和ERK通路的特异性抑制。NF-κB信号通路在炎症中具有双向性。ANGPTL4抑制LPL活性控制FA摄取并调节循环富含TG的脂蛋白。ANGPTL4的上调导致血浆TG衍生FA摄取减少并降低FA诱导的氧化应激、脂质过氧化和炎症。数据来源 Zuo Y,et al. Inflamm Res. 2023ANGPTL4在心血管疾病中的作用在造血细胞中ANGPTL4作为一种保护分子可防止巨噬细胞的脂质过载并减轻动脉粥样硬化。来自不同组织包括脂肪组织的分泌型ANGPTL4与脂蛋白脂酶LPL结合并抑制其分解脂肪的活性导致储存毛细血管WAT和代谢组织心脏、肌肉、BAT中富含甘油三酯的脂蛋白TRLVLDL和乳糜微粒对甘油三酯TAGs的水解减少。这些组织中ANGPTL4的缺失增加了LPL活性加速了TRL的分解代谢减少了循环中的TAG和LDL-C从而防止了动脉粥样硬化的进展。相反ANGPTL4在巨噬细胞中发挥动脉粥样硬化保护作用防止中性脂质超载、促炎激活和凋亡。数据来源 Aryal B, et al. Trends Mol Med. 2019ANGPTL4在癌症中的作用ANGPTL4在癌症中的功能因癌症类型而异。它能促进肥胖驱动的乳腺癌进展和透明细胞肾细胞癌ccRCC的血管生成调节ccRCC和结直肠癌CRC中的癌细胞代谢促进胰腺癌的侵袭促进循环癌细胞的细胞存活和上皮-间质转化EMT通过增加肺血管通透性促进肺转移的播散并促进脑转移。数据来源 Ramos P,et al.Cancers (Basel). 2025ANGPTL4的靶向治疗MAR001是一种靶向ANGPTL4的单克隆抗体由诺华生物研发在非人灵长类动物中使用9个月后显示出安全性和耐受性这支持向人类研究进展。从2013年11月24日至2024年7月1日在多剂量1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照研究中55例参与者被随机分配接受150 mg10例参与者、300 mg9例参与者或450 mg17例参与者的安慰剂19例参与者或MAR001皮下注射之后是12周的安全性随访期。MAR001安全且总体耐受性良好未观察到与治疗相关的全身炎症生物标志物升高也未观察到通过MRI评估的肠系膜淋巴结大小或炎症的变化。MAR001450 mg使经安慰剂校正的第12周甘油三酯平均降低了52.7%90% CI -77.0 ~-28.3残余胆固醇平均降低了52.5%-76.1 ~-28.9。使用MAR001抑制ANGPTL4可安全有效地降低循环甘油三酯和残余胆固醇。这些试验的结果支持对MAR001进行进一步研究和开发将其作为一种有前景的潜在降脂疗法以降低ASCVD风险。数据来源 Cummings BB,et al.Lancet. 2025